Gentle_Psy_Doc

Ответ на задачу 1. В чём механизм данной ситуации. Карбамазепин метаболизируется в карбамазепин-10,11-эпоксид — активный метаболит, дающий ту же нейротоксичность: диплопию, головокружение, атаксию, седацию. Этот метаболит расщепляет микросомальная эпоксидгидролаза, и именно её ингибирует вальпроат. Концентрация метаболита растёт примерно вдвое, соотношение эпоксид/карбамазепин — с обычных 0,1–0,2 до 0,3–0,5 и выше. Параллельно вальпроат вытесняет карбамазепин из связи с альбумином: свободная фракция растёт, свободный препарат быстрее метаболизируется, общая концентрация падает. 2. Анализ концентрации метаболита карбамазепина дал бы полное подтверждение того, что случилась именно ситуация, описанная выше. Нужен ли он и доступен ли - это другой вопрос. 3. Что делать - снижать дозу карбамазепина. Подвох может быть в прямолинейном следовании цифрам- концентрация карбамазепина то снизилась и можно решить, что не в нем дело.

Рейтинг антидепрессантов по риску инверсии аффекта: на чём он основан? По сетям гуляет карточка с ранжированием 12 антидепрессантов по риску инверсии аффекта при биполярной депрессии. Источник - метаанализ 2025 года. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12355415/ Рейтинг смутил многих врачей, так как сильно отличается как от известных данных, так и от клинического опыта, и уже несколько коллег мне задали вопрос про эту табличку. Например, на первых двух местах по безопасности — аминептин и амитриптилин, а вообще только плацебо третье место получило. Разберём, что стоит за каждой строчкой. 1. Аминептин (P=0.84) — 11 пациентов, 1 исследование, 1 случай инверсии. 2. Амитриптилин (P=0.79) — 22 пациента, 1 исследование, 0 случаев инверсии. 3. Плацебо (P=0.64) — 385 пациентов, 6 исследований, 25 случаев инверсии (6.5%). 4. Бупропион (P=0.58) — 59 пациентов, 2 исследования, 3 случая инверсии, без сравнения с плацебо. 5. Пароксетин (P=0.57) — 201 пациент, 4 исследования, 15 случаев инверсии, два прямых сравнения с плацебо. 6. Агомелатин (P=0.56) — 172 пациента, 1 исследование, 7 случаев инверсии. 7. Флуоксетин (P=0.52) — 38 пациентов, 2 исследования, 4 случая инверсии. 8. Транилципромин (P=0.45) — 28 пациентов, 1 исследование, 3 случая инверсии, сравнение только с имипрамином. 9. Сертралин (P=0.41) — 58 пациентов, 1 исследование, 4 случая инверсии. 10. Моклобемид (P=0.37) — 99 пациентов, 2 исследования, 6 случаев инверсии, без сравнения с плацебо. 11. Дезипрамин (P=0.36) — 7 пациентов, 1 исследование, 2 случая инверсии. 12. Имипрамин (P=0.25) — 187 пациентов, 5 исследований, 17 случаев инверсии, есть сравнение с плацебо. 13. Венлафаксин (P=0.16) — 95 пациентов, 2 исследования, 14 случаев. С плацебо не сравнивался ни разу. Если суммировать: — По 6 препаратам из 12 стоят выводы на одном исследовании, для 4 препаратов - на двух; — прямое сравнение с плацебо есть только у пяти: аминептин, флуоксетин, имипрамин, пароксетин, агомелатин. Остальные семь, включая обоих «лидеров» рейтинга и венлафаксин на противоположном конце, привязаны к плацебо только косвенно; — два верхних места занимают препараты изученные на 11 и 22 пациентов, а на местах 5, 6 и 12 стоят те, у кого база 170–200 человек. Дальше еще много статистических выкрутасов, в которых непросто разобраться, приведу только пример по венлафаксину для наглядности. Для венлафаксина риск оценён как 4.53, а диапазон, в который истинное значение укладывается, — от 0.47 до 43.25. То есть данные одновременного говорят и «венлафаксин вдвое снижает риск инверсии», и «повышает его в сорок три раза». Причём цифра 4.53 у венлафаксина посчитана вообще без прямого сравнения с плацебо - такого исследования нет, это косвенные данные. Итоги Приписка на исходной карточке — «порядок в таблице не является результатом исследования» — это позиция самих авторов исследования, которые честно оговаривают ограничения. Проблема в том, что рейтинг при этом всё равно нарисован, и по сетям он поехал отдельно от оговорки. Обе позиции - антидепрессанты не вызывают инверсии аффекта и антидепрессанты все и всегда ее вызывают - ошибочны. Подробнее писал про свое видение ситуации тут: https://t.me/gentlepsydoc/816

Фармакогенетические тесты и риски тяжелых побочных эффектов карбамазепина Механизм Дело в системе HLA - это такие белки на поверхности клеток, по которым Т-лифоциты определяют своя или чужая клетка - и чужие атакуют. Карбамазепин садится прямо в бороздку определённых вариантов HLA первого класса. Комплекс выглядит для цитотоксических T-лимфоцитов чужим и они атакуют клетки, в первую очередь клетки кожи. Так возникают синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), синдром лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией (DRESS) и более простые кожные реакции в виде сыпи. Какие генетические варианты, кодирующие систему HLA, разумно тестировать перед назначением карбамазепина? HLA-B*15:02 — частота 10-15% у ханьцев, тайцев и малайцев, до 36% в отдельных выборках Юго-Восточной Азии, 2-4% у индийцев, 1-22% у жителей Океании. У европейцев меньше 1%, у японцев и корейцев практически нет. Есть аллель — риск ССД/ТЭН около 3% (по разным оценкам от 1 до 8%). При отсутствии аллеля - риск крайне низкий. HLA-A*31:01 — распространён широко: до 19% у жителей Южной Азии, до 10,5% в Океании, до 6,8% у европейцев, 2,7-5,3% у латиноамериканцев и лишь 0,4-2,8% в Юго-Восточной Азии. Повышает риски сыпи, DRESS, несколько меньше — ССД, а также поражения печени. Риск любой реакции: 26% против 4%, но основная масса — обычная сыпь, а не тяжёлые реакции гиперчувствительности. HLA-B*15:11 — встречается преимущественно в некоторых азиатских популяциях, частота до 13%. Повышение риска ССД/ТЭН в 6-16 раз по разным данным, но доказательная база существенно меньше, чем для B*15:02. Клиническая тактика B*15:02 положительный — карбамазепин, окскарбазепин, эсликарбазепин не назначать. Фенитоин и ламотриджин — избегать при наличии альтернативы. A*31:01 или B*15:11 положительный — предпочесть альтернативу; если её нет, усиленное наблюдение. Всё отрицательное — всё равно необходим мониторинг, риск не снижается до нуля. Сроки. Тест имеет смысл до старта или в первые три месяца, так как после 3 месяцев риски подобных реакций сильно снижаются. Что говорят регуляторы? Российские инструкции упоминают B*15:02 и A*31:01, но формулировки между зарегистрированными препаратами расходятся. Пациентам китайского и тайского происхождения рекомендуется по возможности пройти обследование на B*15:02 до начала лечения. По A*31:01 предписано взвесить риски и преимущества, однако в части текстов этот аллель до сих пор описан как маркер менее серьёзных кожных реакций — хотя эта позиция устарела, связь с тяжёлыми формами и с поражением печени подтверждена. FDA требует тестировать на B*15:02 всех пациентов с происхождением из популяций риска до начала терапии; при положительном результате карбамазепин обычно не назначают. По A*31:01 связь в маркировке признана, но обязательного скрининга нет — только взвесить пользу и риск. Британское руководство 2026 года пошло дальше и отказалось от этнического отбора: тестировать всех пациентов, ранее не получавших препарат, по всем 3 аллелям независимо от происхождения. Рекомендация охватывает не только карбамазепин, но и окскарбазепин с эсликарбазепином, и распространяется на все показания — эпилепсию, биполярное расстройство, невралгию тройничного нерва. Ключевые выводы Наличие того или иного варианта, повышающего риск - не означает 100% риск, у большинства носителей этих аллелей тяжёлых реакций не возникнет. ССД/ТЭН на карбамазепине возникает примерно у 1 из 400 ханьцев и 1 из 20 000 европейцев. DRESS — примерно у 1 из 2000. Чтобы предотвратить один случай ССД/ТЭН, нужно протестировать около 461 пациента азиатского происхождения на HLA-B*15:02. Для HLA-A*31:01 у северных европейцев нужно около 125 тестов, чтобы предотвратить одну кожную реакцию, и около 3667 тестов — чтобы предотвратить один случай DRESS/ССД/ТЭН. Тем не менее, при наличии финансовой возможности тестирование разумно, а для B*15:02 в отношении специфических популяций прямо рекомендовано российской инструкцией

Есть и другие вопросы к методологии: - это данные из коммерческой медицинской электронной системы (часть пациентов могли уйти в другие клиники, где эту систему не применяют) - неясно был ли учет тяжести тревоги/депрессии и приема антидепрессантов/седативных антипсихотиков типа кветиапина -внутренняя несогласованность некоторых показателей (госпитализаций по сердечной недостаточности почти в четыре раза больше, чем диагнозов сердечной недостаточности) и т.д. Кроме того, полученные данные противоречат нескольким опубликованным в рецензируемых журналах работам, например- Суммарные данные 3 крупных проспективных исследований (около 159 тысяч человек )- нет признаков повышения риска: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38710189/ Пациенты, у которых уже есть сердечная недостаточность - мелатонин не ухудшает течение, повышает качество жизни: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40026259/ Собственно, и внятных гипотез о механизмах, по которым мелатонин может негативно влиять на сердце, по сути нет. Гипотетические изменения ритма сон-бодрствование, влияние на выработку инсулина и т.п. не имеют клинических подтверждений, скорее опровержения. Таким образом, на сегодняшний день нет убедительных доказательств того, что мелатонин повышает риск сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смертности. Новый сигнал основан на одном нерецензированном наблюдательном анализе, у которого есть серьёзные ограничения и несколько правдоподобных альтернативных объяснений. Опубликованный абстракт пока не прошел независимой оценки и имеет серьезные проблемы в методологии, противоречит нескольким крупным опубликованным в рецензируемых журналах исследованиям. Но журналистам то не до этого, им главное напугать и получить просмотры. Включайте голову и научное мышление при прочтении подобных страшилок.

Мелатонин опасен для сердца или как всегда журналисты погнались за страшилками? Давайте разберемся. В различных СМИ прошла информация про то, что в исследовании показано повышение рисков возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и смертности при приеме мелатонина. Конечно, стало страшно, но так ли это на самом деле? Начнем с того, что это данные, опубликованные в качестве абстракта конференции, то есть это не статья в рецензируемом журнале, прошедшая оценку независимыми исследователями. Вот ссылка на источник: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.152.suppl_3.4371606 Поэтому в строгом смысле это только предварительные данные и не более. Кратко - включили данные 130 тысяч пациентов с установленным диагнозом инсомнии, 65 тысяч в группе мелатонина, 65 тысяч в группе контроля. Как определяли группы - по факту выписки рецепта. При этом по 40 показателям группы до начала лечения не отличались. Результаты: - Сердечная недостаточность развилась у 5% пациентов, принимавших мелатонин, против 3% в контрольной группе (отношение рисков 1,89; абсолютная разница рисков 1,9%). - Госпитализация по поводу сердечной недостаточности: 19% против 7%. - Смертность от всех причин: 8% против 4% (отношение рисков 2,09). Страшно? Вроде да, но как всегда важна методология А к ней много вопросов, вот два ключевых. 1. Значительная часть пациентов из США, где мелатонин продается без рецепта. Распределение в группы- кто принимал, а кто не принимал мелатонин сделано на основе выписки рецепта. Но это совершенно не означает, что в группе сравнения пациенты действительно не принимали мелатонин- вполне вероятно, что, с учётом стоимости обращения к врачу в США и наличия инсомнии, очень даже принимали, но рецепт им был не нужен- что ставит большой вопрос о корректности группы сравнения. 2. А если мелатонин без рецепта, то зачем вообще на него рецепт выписывают? В США вообще врачи спокойно выписывают тот же эсзопиклон при первичном обращении с инсомнией. Чтобы выписать мелатонин, должны быть серьезные опасения по поводу безопасности стандартной терапии- поэтому и пациенты тяжелее. И, например, в этом исследовании это было показано - мелатонин принимают базово более тяжелые пациенты: https://www.researchgate.net/publication/405116153_Melatonin_and_cardiovascular_risk_an_NHANES_reality_check_after_recent_heart_failure_concerns В итоге вопрос корреляции и каузации стоит остро, и скорее данные в пользу корреляции - выписки мелатонина базово пациентам с большими рисками.

Напоминание - лекция уже завтра Антидепрессанты - мифы и реальность 11 сентября 2026 в 19:00 (только очный формат без записи видео) Москва, Библиотека по естественным наукам Российской академии наук, Малый Знаменский пер., 11/11 Билеты от 1000 ₽ по ссылке https://mediomodo.ru/potanin-msk

Памятки для пациентов по нормотимикам. Все на страницу не вместить, но основное, на мой взгляд, получилось. Частота и объем мониторинга - спорная история, скорее личное мнение на синтезе разных гайдлайнов. Столкнулся с достаточно сложными данными по генотипированию в отношении рисков DRESS и тому подобных реакций для карбамазепину, в памятку вносить не стал, это скорее для врачей. К следующей неделе разберусь и напишу про это пост.

Когда литий, когда вальпроаты? 7 основных аргументов в пользу каждого Предположим ситуацию - перед нами пациент с биполярным расстройством, которому может быть рекомендован как прием солей лития, так и вальпроатов. Какие аспекты стоит учесть при выборе? Аргументы в пользу вальпроатов 1. У пациента нет ожирения и/или метаболические риски оценены как небольшие 2. Пациент не планирует иметь детей - для мужчин во время приема вальпроата и 3 месяца после, для женщин - в принципе в течение жизни. 3. Непереносимость лития 4. Повреждение почек 5. Псориаз (литий может ухудшать его течение, хотя все равно псориаз не противопоказание) 6. Пациент явно не будет соблюдать рекомендации по анализу концентрации лития/этот анализ недоступен 7. Смешанные эпизоды - данные в пользу вальпроата, хотя достаточно слабые по современным меркам. Аргументы в пользу лития 1. Опасения про набор веса - на литии риск есть, но ниже, чем на вальпроатах 2. Хороший ответ на литий у родственников - достаточно уверенно подтверждено в разных исследованиях. 3. "Классическое" течение биполярного расстройства 1 типа - только мании и депрессии, без смешанных эпизодов, с периодами эутимии 4. Суицидальный риск 5. Нарушение функции печени 6. Отсутствие быстрой цикличности 7. Готовность проходить регулярный мониторинг концентрации лития P. S. Сразу отвечу коротко на вероятные вопросы про остальные два стабилизатора настроения: Ламотриджин - очень хорош по переносимости, безопасности, самая низкая тератогенность - но хорошо доказан только для профилактики депрессивных эпизодов (для лечения биполярной депрессии данные противоречивые, размер эффекта скромный). Отличный вариант для БР 2 типа, но для БР 1 типа точно не первый выбор. Карбамазепин - по современным данным скорее запасной вариант, качественные данные только про эффективность при острой мании. Плюс проблемы лекарственных взаимодействий, гепатотоксичности, тяжёлые кожные реакции гиперчувствительности, DRESS, гипонатриемия, лейкопения и редкие, но тяжёлые агранулоцитоз/апластическая анемия, тератогенность. В следующем посте памятки для пациентов по приему нормотимиков.

Врачи любят вальпроаты, а психофармакологи - литий. Почему? Это, конечно, некоторое преувеличение. Но проблема более редкого, чем следовало бы по гайдлайнам, назначения лития вполне реальна: несмотря на его статус одного из ключевых препаратов при БАР, во многих странах его получают лишь 15–30% пациентов, а использование в последние десятилетия скорее снижалось. В ряде исследований вальпроат действительно назначался чаще лития. Российских репрезентативных данных я не нашёл, но по собственному клиническому опыту разница кажется ещё более выраженной. Логика врачей понятна - вальпроаты в рутинной практике не требуют частого мониторинга концентрации (по рекомендациям только для случаев, когда клинически есть сложности с подбором дозы), на первый взгляд лучше переносятся и в целом более понятны и привычны. Но на самом деле у вальпроатов есть свои недостатки, о которых часть врачей может не знать Негативное влияние на фертильность и тератогенные эффекты для обоих полов (для женщин достаточно хорошо доказанное, для мужчин скорее предварительные данные, но они есть). Сюда же относится риск развития синдрома поликистозных яичников у женщин. Риски поражения печени, тромбоцитопении, ожирения Подробно писал об этом тут Про литий в основном все знают, что надо контролировать концентрацию (а это вообще не везде доступно), есть риски повреждения почек (но при должном мониторинге риск действительно тяжелого повреждения минимальный). На самом деле еще важны риски нарушения работы щитовидной и паращитовидных желез, в целом достаточно сложный мониторинг безопасности. Тератогенность тоже значимая, но только для женщин, и все же риски меньше, чем при приеме вальпроата. Влияния на фертильность значимого нет. Так почему психофармакологи все же любят литий? Читают много научной литературы Литий стабильно выигрывает у всех остальных вариантов поддерживающей терапии биполярного расстройства по многим параметрам - профилактика суицидов, частота госпитализаций, продолжительность жизни, снижение риска деменции и тд Но в реальной практике зачастую важнее то, что пациент не пойдет сдавать анализ, выпьет НПВС и словит токсическую концентрацию и т.д., чем описанные в научных исследованиях преимущества лития. Поэтому я вполне понимаю врачей, предпочитающих вальпроаты. Тем не менее, сам стараюсь назначать литий при прочих равных. В следующем посте - клинические ситуации, подходящие в большей степени для одного или второго нормотимика.

Антидепрессанты - мифы и реальность Лекция уже на следующей неделе в пятницу 11 сентября 2026 в 19:00 (только очный формат без записи видео) Москва, Библиотека по естественным наукам Российской академии наук, Малый Знаменский пер., 11/11 Билеты от 1000 ₽ по ссылке https://mediomodo.ru/potanin-msk